Гостра лейкемія — це злоякісне захворювання системи крові, що характеризується ураженням кісткового мозку морфологічно незрілими, бластними клітинами — відповідними родопочатківця-ми одного із паростків кровотворення.

Гострі лейкемії (ГЛ) посідають провідне місце в структурі захворюваності на гемобластози, становлячи майже 1/3 від їхньої загальної кількості. Захворюваність на гострі лейкемії коливається від 3,5 до 5 випадків на 100 тис. населення на рік.

Гострі лімфобластні лейкемії спостерігаються, в основному.

в дитячому віці — до 80-90% випадків, у осіб після 40 років діагностується до 80% гострих нелімфобластних лейкемій.

Етіологія. Існуючі на сьогодні теорії виникнення лейкемій свідчать про поліетіологічність їх походження.

Відомо, що на фоні генетичних порушень, таких як хвороба Дауна, анемія Фанконі, синдроми Блума, Клайнфельтера, Віскот-та-Олдрича, спостерігається підвищена захворюваність на ГЛ. Епідеміологічними дослідженнями встановлене виникнення "сімейної ГЛ" у однояйцевих близнюків. Проте генетичні порушення розглядаються як підґрунтя для лейкемій, що розвиваються під впливом хімічних факторів, опромінення або вірусу.

Причиною ГЛ може бути неконтрольваний вплив іонізуючої радіації, що підтверджується зростанням захворюваності серед населення після атомного бомбардування японських міст Хіросіми та Нагасакі. На забруднених територіях унаслідок випробування ядерної зброї, в промисловості та медицині, де використовується атомна енергетика, з'явилися випадки "радіаційних лейкемій" із характерними для них хромосомними абераціями, а також розвинення вторинних лейкемій після застосування променевої терапії при лікуванні хвороби Годжкіна, спондилітів тощо.

Еспериментальні та клінічні дослідження доводять, що ГЛ може спричинити тривале неконтрольоване використання бутадіону, левоміцетину, цитостатичних препаратів, а також контакт із хлорованими фарбами, метілетілкетоном, бензолом, пестицидами.

Вірусна теорія походження лейкемій у птахів та гризунів доведена виділенням вірусу Гросса мишей та вірусу Рауса курей, котрі здатні ініціювати пухлинний процес не тільки в їхніх носіїв, але й у мавп, та трансформувати гемопоетичні клітини людини в культурі тканини. Науково підтверджено роль вірусу у виникненні Т-клітинної лейкемії та лімфоми Беркитта в людини, при порушенні імунітету і, особливо, функції протипухлинного нагляду.

Вірусна теорія припускає, що в геномі кожної клітини закладена інформація у вигляді ДНК-провірусу, тотожна інформації в геномі онковірусу. В нормі ДНК-провірус (онкоген) перебуває в стані спокою і передається у спадок. Лише під впливом канцерогенних факторів при порушенні імунного, генетичного та гормонального гомеостазу організму онкоген активується і призводить до трансформації клітини.

Патогенез. На сьогодні абсолютно доведено клональне походження пухлини, тобто розвиток її із однієї мутованої клітини, котрі на початковому етапі є однорідними — моноклонова (доброякісна) стадія. Проте нащадки клітин цього клону мають високу здатність до мутації, утворюючи таким чином субклони. Поява субкло-нів свідчить про перехід пухлини в злоякісну стадію.

Перехід від доброякісної до злоякісної стадії при різних формах гемобластозів відбувається з неоднаковою частотою та інтервалом. У мутованій стовбуровій клітині порушується механізм проліферації та диференціювання, внаслідок чого відбувається неконтрольована проліферація лейкемічної клітини, котра здобуває перевагу над нормальним клоном гемопоезу. При досягненні лейкемічним клоном певної маси відбувається гальмування диференціювання нормального клону стовбурових клітин за принципом зворотного зв'язку. Наслідком такого гальмування є пригнічення кровотворення з розвиненням анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії. Так, для утворення 1 кг злоякісного клону клітин потрібно 3,5 року, що підтверджується епідеміологічними спостереженнями. Перший пік захворюваності на лейкемії у дітей фіксується у 2-4 роки.

В патогенезі лейкемій важливу роль відіграють процеси метастазування мутованих стовбурових клітин, котрі здатні до переносу та імплантації на стадії як доброякісного, так і злоякісного розвитку. Оселяючись у різних органах і тканинах, мутовані клітини зумовлюють формування екстрамедулярного вогнища кровотворення, що клінічно проявляється гепато- та спленомегалією, лімфоаденопатією, лейкемідами на шкірі, нейтролейкеміями та ін.

Класифікація гострих лейкемій грунтується на особливостях морфологічних, цитохімічних та імунофенотипових ознак бластних клітин. У 1976 р. гематологами Франції, США, Великої Британії з урахуванням морфологічних ознак була розроблена ГАВ-класи-фікація. Згодом, у 1980 р., на основі використання нових діагностичних методів були внесені уточнення.

За РАВ-класифікацією ГЛ поділяються на дві великі групи: гострі лімфобластні лейкемії та гострі мієлобластні лейкемії, всередині яких виділяють варіанти за цитохімічними та імунофенотипо-вими ознаками (табл. 9, 10).

При цитохімічному дослідженні у всіх варіантах ГЛЛ виявляється негативна реакція на мієлопероксидазу, судан чорний В (реакція на ліпіди), хлорацетат естеразу, альфа-нафтилацетераза може буш позитивною у Т-лімфобластах. Найхарактернішою для ГЛЛ є позитивна реакція на глікоген (РАБ-реакція) у глибчастій або граТаблиця 9. Гострі лімфобластні лейкемії. ГАВ-класифікація гострих лімфобластних лейкемій (ГЛЛ)

Варіант

Морфологічні ознаки

Частота виявлення

Ц

Мікролімфобластний варіант: лімфобласти маленького розміру, правильної (іноді розщепленої) форми ядра з дрібними, погано візуалізованими нуклеолами або без них, з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням

20-25% випадків у дітей

 

Лімфобласти найчастіше великого діаметра, ядро неправильної форми (може бути розщеплене). Нуклеоли < 1. чітко визначені, цитоплазма бліда в достатній кількості

70% випадків у дорослих

 

Лімфобласти великого розміру, нагадують клітини при лімфомі Беркитта, ядра правильної форми (коло чи овал). Одна (або більше) велика, чітка нуклеола, виражені базофілія та вакуолізація цитоплазми

> 5% випадків

Таблиця 10. Гострі мієлобластні лейкемії. РАВ-класифікація гострих мієлобластних лейкемій (ГМЛ)

Варіант

Морфологічні та цитохімічні ознаки

Частота виявлення

1

2

3

Гостра мієлобластна недиферен-ційована лейкемія - М0

Мієлобласти великі, агранулярні, іноді схожі на лімфобласти, варіант І_г. Забарвлення на мієлопероксидазу та судан чорний В негативне, але ультра структурним дослідженням виявляються пероксидазнопозитивні гранули. Експресують маркери (або один із них) мієло їдного спрямування (С033, С013, С014).

2-3%

ГМЛ без дозрівання - М,

Мієлобласти великі, низькодиференційо

Вані, містять 1 або більше нуклеол. Від сутність або невелика кількість азурофільних гранул. 3% клітин забарвлюються позитивно на мієлопероксидазу.

20%

ГМЛ із дозріванням - М2 М2-баз.

Від 30% до 89% мієлобластів із широкою цитоплазмою, містять багато нуклеол, азурофільних гранул та паличок Ауера. Характерним є вміст близько 3% промієлоцитів та понад 10% клітин еритроцитарної маси.

У випадках виявлення великої кількості базофілів - варіант визначається як М2-баз.

25-30%

Продовження табл. 10

1

2

3

Гостра І промієлоцитарна і лейкемія - М3 І

і

М3гіпогранулярний

Більш як 30% клітин є аномальними промієлоцитами, що містять великі азурофільні "ранули, палички Ауера; розмір ядра заріює, може бути двохлопастеве. Активно забарвлюються на мієлопероксидазу.

Промієлоцити схожі на моноцити з бобоподібним ядром та незначною зернистістю в цитоплазмі.

8-15%

Гостра мієломонобластна лейкемія - М4

м, -

еозинофільний

УІієлобласти, промієлоцити, мієлоцити становлять < 30% нееритроїдних клітин, але не перевищують 80%, може виявлятися < 20% промоноцитів та моноцитів у кістковому мозку. Дають позитивну реакцію на неспецифічну естеразу, хлорацетатестеразу. Може підвищуватися вміст промоноцитів та моноцитів у периферичній крові.

У випадках виявлення понад 5% аномальних попередників еозинофілів діагностується М4е.

 

Гостра монобластна лейкемія - М5

Підваріант М5а -гостра монобластна лейкемія без дозрівання

Підваріант М№ -Гостра монобластна лейкемія із дозріванням

Більш ніж 80% клітин кісткового мозку - це монобласти, промоноцити та моноцити.

Понад 80% клітин кісткового мозку є монобластами, близько 3% - із ознаками диференціювання.

Клітини кісткового мозку у 80% - зрілі форми промоноцитів. Реакція на неспецифічну естеразу позитивна, інгі-бується №Р. Відсоток моноцитів у периферичній крові більший, ніж у кістковому мозку.

5-6%

Гостра еритробластна лейкемія (еритромієлоз) -М6

У кістковому мозку більш ніж 50% ана-плазованих еритробластів та понад 30% мієлобластів. Еритробласти зазвичай дають високо позитивну реакцію на глікоген (РАБ-реакція).

4-5%

Гостра мегакар'юцитарна лейкемія - М7

У кістковому мозку понад 30% великих та малих мегакаріобластів із високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням. Цитоплазма бліда, гіпогранулярна, у ній можна побачити вакуолі. Зрідка на периферії бластів можна побачити тромбоцити. V периферичній крові бластів мало, іноді зустрічаються уламки мегакаріоцитів.

1-2%

нулярній формі. Майже у 90% хворих на ГЛЛ бластні клітини містять фермент TdT (термінальна дезоксинуклеотиділтрансфераза).

Цінним набутком у диференційній діагностиці різних варіантів гострих лейкемій є використання імунофенотипування та цитоге-нетичного дослідження бластних клітин кісткового мозку і периферичної крові. Як уже зазначалося, європейською групою гематологів створено імунологічну класифікацію гострих лімфобластних і мієлоїдних лейкемій.

За пропозиціями першої Європейської групи з імунологічної класифікації лейкемій (EGIL) виділені 5 основних форм ГЛ та їх субваріанти.

Основні імунологічні форми гострої лейкемії та їх субваріанти

1. В-лінійні:

a) В-1 (про-В) ГЛЛ — виявляються у 70% випадків ГЛЛ дітей та у 50% дорослих,

b) В-Н (common) ГЛЛ,

c) В-Ш (пре-В) ГЛЛ — близько 25% ГЛЛ у дітей,

d) B-IV (зрілий-В) ГЛЛ — діагностується у 2-5% випадків усіх ГЛЛ;

2. Т-лінійні:

a) Т-І (про-Т) ГЛЛ діагностуються у 15% випадків у дітей та у 20-25% у дорослих,

b) Т-Н (прє-Т) ГЛЛ,

c) Т-1І1 (кортикальний) ГЛЛ,

d) T-IV (зрілий-Т) ГЛЛ,

e) Т-а/р і у/8,

1)ГЛЛ із експресією 1 або 2 мієлоїдних маркерів (мієло+ГЛЛ);

3. Гострі мієлоїдні лейкемії (ГМЛ):

a) мієломоноцитарний,

b) еритроїдний (ранній), незрілий і зрілий,

c) мегакаріоцитарний,

d) низькодифереційований мієлоїдний (ГМЛ-М0),

e) TdT+ГМЛ,

t) ГМЛ із експресією 1 або 2 лімфоїдних маркерів (лімф+ГМЛ);

4. Біфенотипові гострі лейкемії;

5. Недиференційовані гострі лейкемії.

Імунофенотипування бластних клітин при ГЛ використовується з метою підтвердження діагнозу, встановлення діагнозу, якщо цитоморфологічне дослідження не дало остаточного діагнозу, для визначення біфенотипових варіантів гострих лейкемій, визначення прогностичних груп.

Особливо важливого значення набуває імунофенотипування при ГЛЛ, оскільки діагностування імунологічних субваріантів є основною складовою призначення адекватної, з урахуванням факторів ризику, хіміотерапії та досягнення позитивних результатів — отримання у 85-95% дітей та 75-80% дорослих повної ремісії.

Крім того, диференціювання таких мієлоїдних варіантів лейкемій, як М0, М,, М6 та М7 проводиться за визначенням на поверхні бластних клітин таких антигенів, як С033, СО,3, СО,4, котрі є маркерами мієлоїдної та моноцитарної ліній; СЕ)4|, С042Ь є тромбоцитарними маркерами; глікофорин-А — еритроїдним маркером.

Завдяки вивченню цитогенетичних аберацій пухлинних клітин стало можливо створити класифікацію та прогностичні критерії гострих лейкемій на основі хромосомних порушень, що корелюють із морфологічним варіантом та клінічною картиною захворювання.

Клони клітин із хромосомними аномаліями виявляються у 60-80% випадків ГНЛ, найчастіше це такі характерні зміни: г(8;21), г(5;17), іш(16), -5/5я-, -7/7ц-; +8; +21, причому в більшості випадків спостерігається по дві та більше змін каріотипу.

Транслокація 1(5; 17) (ц22; ції) специфічна для гострої проміє-лоцитарної лейкемії — М3, за якої вона спостерігається майже у 90-95% випадків.

Для вторинних лейкемій характерна значна перебудова каріотипу. Кількість хромосом у більшості випадків зменшена; спостерігаються гіподиплоїдні клони з множинними хромосомними маркерами. Виявляються як зникнення або делеція довгого плеча хромосоми 5 чи 7, трисомія 8, так і транслокації 1(3;21) (я26; ц22), Ц1;7) (я 10; рІО), цЧ1;16) (я23; рІЗ) та ЦІ6;21) (р12; я22), котрі при первинних лейкеміях майже не зустрічаються.

При ГЛЛ у 60-70% випадків виявляються клони клітин зі змінами каріотипу та широким (понад 30) спектром хромосомних аномалій. Найхарактернішими для ГЛЛ є транслокації и9;22) (я34; ЯІ1), «4; 11) (д21; я23), і(і;19) (я23; рІЗ).

Однак, незважаючи на те, що хромосомний аналіз мас велике значення як для прогнозу, так і для моніторингу лікування, він не є самостійним діагностичним критерієм. І повинен оцінюватися в комплексі з усіма клініко-лабораторними даними.

Класифікація гострих лейкемій за стадіями перебігу патологічного процесу

1. Початкова стадія має прихований та компенсований перебіг, без чіткої клініко-гематологічної картини.

2. Розгорнута стадія характеризується значним пригніченням нормального кровотворення, високим вмістом бластних клітин у кістковому мозку.

3. Повна ремісія характеризується вмістом бластних клітин у кістковому мозку, меншим 5%, або загальною кількістю лімфо-їдних елементів, меншою 30%. Показники периферичної крові близькі або нормальні протягом не менше одного місяця. Екстра-медулярних лейкемічних інфільтратів не існує.

4. Одужання — повна ремісія без будь-яких подій протягом 5 років (безрецидивне 5-річне виживання).

5. Рецидив — повернення захворювання до показників 1 стадії внаслідок активації залишкового лейкемічного пула. У кістковому мозку — бластоз, у периферичній крові — частіше цитопенія.

6. Термінальна стадія — повне виснаження нормального кровотворення та резистентність пухлини до цитостатичної терапії.

Справжній момент початку захворювання встановити у жодному випадку неможливо. Хворі зазвичай почуваються добре, і компенсаторні механізми організму спрацьовують до моменту повсюдного розселення пухлинних клітин (бластів) у кровотворній системі.

Діагноз гострої лейкемії встановлюється тільки при виявленні понад 30% бластних клітин у кістковому мозку, при цьому у периферичній крові бластні клітини іноді не визначаються.

Розгорнута стадія гострої лейкемії характеризується п'ятьма основними синдромами.

Основні клінічні синдроми гострої лейкемії:

1) гіперпластичний,

2) геморагічний,

3) анемічний,

4) інтоксикаційний,

5) синдром інфекційних ускладнень.

Основними проявами гіперпластичного синдрому є помірне та безболісне збільшення лімфатичних вузлів, печінки та селезінки. Лейкеміди — лейкемічна інфільтрація шкіри у вигляді червонувато-синіх, світло-коричневих або кольору шкіри утворень, шо можуть виступати над поверхнею або бути на рівні шкіри, біль у трубчастих кістках, гіперплазія ясен. У термінальній стадії або при рецидиві може спостерігатися лейкемічна інфільтрація легенів (лейкеміч-ний пульмоніт), мозкових оболонок (нейролейкемія), яєчок.

Геморагічний та анемічний синдроми розвиваються внаслідок лейкемічної гіперплазії та інфільтрації кісткового мозку злоякісними клітинами, що пригнічує нормальне кровотворення.

Анемічний синдром зумовлює такі симптоми, як адинамія, блідість шкіри та слизових оболонок-, тахікардія, запаморочення, болі в ділянці серця.

Геморагічний синдром може проявлятися окремими крововиливами в шкіру або петехіальною висипкою. Іноді це помірні або профузні носові, маткові кровотечі, кровоточивість ясен та геморагії на слизових оболонках рота, склер. Найтяжчим ускладненням є крововилив у речовину головного мозку.

Інтоксикаційний та інфекційний синдроми зумовлюють гарячку, болі в кістках. Інфекційні ускладнення спостерігаються у 80-85% хворих на ГЛ і можуть бути спровоковані бактеріальними, вірусними та грибковими чинниками.

Клініко-гематологічна картина ГЛЛ

ГЛЛ становить приблизно 10-15% від усіх ГЛ, що виникають у дорослих. У дітей ця форма лейкемії діагностується у 85-90% випадків захворювання. До встановлення діагнозу хвороба може з незначними проявами тривати місяцями, проте в деяких випадках початок її може бути гострим.

Клініка. Перші ознаки захворювання — слабкість, сонливість, субфебрильна температура (не пов'язана з інфекцією), болі в кістках, суглобах. У окремих випадках першими скаргами є болі в кістках та хребті без лімфоаденопатії, органомегалії та змін у аналізі крові. Діагноз ГЛ ставиться в таких випадках зі значним запізненням. У 1% випадків ГЛЛ починається із головного болю, нудоти, блювоти, втрати зору (власне спостереження), що є наслідком залучення до патологічного процесу, в першу чергу, центральної нервової системи.

При об'єктивному обстеженні можуть спостерігатися блідість шкіри, петехіальна висипка, крововиливи у шкіру різного розміру, кровоточивість ясен, гарячка, лімфоаденопатія зі збільшенням мигдаликів- гепато- та спленомегалія. У 5-10% випадків при рентгенологічному дослідженні грудної клітки виявляється збільшення розмірів середостіння, що можливо як за рахунок залучення до процесу ти мусу, так і внутрішньогрудних лімфатичних вузлів. У разі виконання діагностичної люмбальної пункції у 3-5% хворих виявляються в лікворі бластні клітини, що свідчить про ініціальне залучення до лейкемічного процесу центральної нервової системи.

Діагноз. На початкових стадіях захворювання в аналізі крові можуть бути еритрокаріоцити, мієлоцити, промієлоцити. У 60-70% випадків спостерігається лейкоцитоз від 10 • ІО^/л та вище, у 10% хворих лейкоцитоз сягає 100 • І^/л та вище, що є негативною прогностичною ознакою. Тромбоцитопенія від 50 • 109/л та менше виявляється майже у 50% хворих. Анемія середнього ступеня тяжкості. В лейкограмі кількість бластних клітин — від 35% до 99%, у кістковому мозку — від 30% до 99%. Діагноз верифікується цитологічним, цитохімічним, гістологічним, імунофенотипічним та цитогенетичним дослідженням бластних клітин кісткового мозку та периферичної крові.

Клініко-гематологічна картина І ТІЛ

Група гострих нелімфобластних лейкемій (ГНЛ), або гострі мієлоїдні лейкемії (ГМЛ) об'єднує лейкемії, що походять із клітин-попередниць мієлоїдного або моноцитарного паростків кровотворення. Проте вони мають морфологічні, цитохімічні, імунофенотипові, цитогенетичні відмінності. Близько 10% ГМЛ мають еритроїдне або мегакаріоцитарне походження.

Епідеміологія. ГМЛ діагностуються у будь-якому віці, але найчастіше вони виникають у літніх людей — 60—65 років. Захворюваність на ГМЛ становить 2,5-3,0 на 100 тис. населення на рік. Усі ГНЛ у дорослих становлять близько 85%, у дітей, навпаки, 85% становлять ЕЛЛ.

Клініка. Спільними симптомами для всіх ГМЛ є слабкість, нездужання, що можуть спостерігатися за декілька місяців до встановлення діагнозу. У 15-20% хворих на початку захворювання спостерігається пітливість та лихоманка, не пов'язана з інфекційним процесом. Анемічний синдром — запаморочення, головний біль, блідість шкіри та слизових оболонок. Дебютом захворювання можуть бути ангіни, пневмонії та інші інфекційно-запальні процеси. Часто першим симптомом ГМЛ є геморагічний синдром. Петехі-альна висипка на шкірі може спостерігатись у 50% хворих. Єдиною першою характерною ознакою, особливо для гострої промієлоци-тарної лейкемії (ГПмЛ), є кровотеча зі цілунково-кишкового тракту, маткові, носові, ясневі та ниркові кровотечі. У половини хворих відмічається схуднення, майже у 20% спостерігаються осалгії. У 50% випадків виявляється лімфоаденопатія, збільшення розмірів печінки та селезінки. Характерною для хворих з мієломонобластною і, особливо, з монобластною лейкемією, є гіперплазія ясен. У 10% хворих спостерігається специфічна інфільтрація шкіри — лейкеміди.

Діагностика. При лабораторному обстеженні майже у половини хворих виявляється лейкоцитоз, проте більше 100 • 109/л спостерігається лише у 20% пацієнтів. У лейкограмі кількість бластних клітин — від 5% до 80-90%. У кістковому мозку вміст бластів > 30%. Частими є помірна анемія, тромбоцитопенія, кількість тромбоцитів < 100 • 109/л, іноді < 20 • Ю9/л.

За клініко-гематологічними ознаками з-поміж ГНЛ особливо вирізняються гостра промієлоцитарна лейкемія (ГПмЛ) та гостра еритробластна лейкемія (ГЕЛ), або хвороба Ді Гульєльмо.

Гостра промієлоцитарна лейкемія

ГПмЛ як самостійна форма лейкемії була описана в 1957 р. НШе5ІасІ. Захворювання характеризується важким геморагічним синдромом, швидким перебігом та особливою морфологією бластних клітин. ГПмЛ становить 10% усіх ГМЛ дорослих, у дітей зустрічається надзвичайно рідко.

Особливістю клінічної картини ГПмЛ є вираженість геморагічного синдрому (маткові, носові, ясневі кровотечі, геморагії в місцях незначних травм) на фоні помірної тромбоцитопенії (20-30 • 109/л), а іноді й при вмісті тромбоцитів понад 100 • 109/л. Геморагічний синдром може бути першою ознакою захворювання і з'являтися за декілька місяців до діагностування захворювання. Далі розвивається важкий ДВЗ-синдром.

Ознаки пухлинної інтоксикації, слабкість, пітливість наростають повільно. Маса пухлини довго лишається відносно невеликою. Вміст бластних клітин у кістковому мозку навіть у термінальній стадії захворювання не перевищує 70-85%. Інфільтрація бластними клітинами трубчастих кісток спостерігається не завжди, лімфатичні вузли не збільшуються, гепато- та спленомегалія виникають рідко.

У патогенезі важкого геморагічного синдрому, ДВЗ-синдрому та тяжкої інтоксикації головну роль відіграють лейкемічні клітини, котрі мають на поверхні та в цитоплазматичних гранулах надлишок тромбогшастину. Руйнування цих клітин із вивільненням тканинного тромбопластину та мезосомальних протеаз провокує ДВЗ.

Картина крові при ГПмЛ вирізняється з-поміж інших ГНЛ вираженим поліморфізмом бластних клітин. Перші прояви захворювання супрошджуються нормальними або дещо зниженими показниками еритроцитів та гемоглобіну — нормохромною анемією легкого ступеня. Вміст тромбоцитів та лейкоцитів у переважної частини хворих зменшений.

За особливостями морфології лейкемічних клітин виділяють два варіанти ГПмЛ. Перший — типовий макрогранулярний, коли основну масу лейкемічних клітин складають бласти, що мають зернистість, схожу за розмірами на зернистість базофілів та тучних клітин, і зовсім малий відсоток — клітини з дрібною або пилково-подібною азурофільною зернистістю. Другий — мікрогранулярний варіант, що становить приблизно 20% від усіх ГПмЛ, коли переважають бласти з дрібною та пилковоподібною азурофільною зернистістю. Крім того, для них характерні дрібні з неправильними контурами та потворні ядра, часто двох- та багатодольчасті. При цьому варіанті частіше спостерігаються лейкоцитоз та вихід блас-тних клітин у периферичну кров.

Імунофенотипові характеристики ГПмЛ тотожні маркерам ГНЛ, проте на клітинах ГПмЛ не виявляється експресія ранніх клітинних маркерів СВ34, НІА-ВРч.

Майже в усіх випадках ГПмЛ виявляється транслокація — 1:(15;17) (я22; я12-21), крім цих хромосомних змін описано ще близько 17 варіантів транслокацій.

ГПмЛ може бути встановлено вже при вивченні морфології бластних клітин. Цитохімічне дослідження підтверджує діагноз.

Гостра еритробластна лейкемія

Вперше описана у 1917 р. Ді Гульєльмо й становить лише 5% від усіх форм гострих лейкемій у дорослих та 0,6% у дітей. У 10-20% випадків еритромієлоз має вторинний характер і розвивається після хіміо- або променевої терапії у хворих на лімфогранулематоз, мієломну хворобу, еритремію.

Клінічна картина розвивається мляво. Тривалий час може спостерігатися рефрактерна, частіше гіперхромна, анемія (не зумовлена дефіцитом заліза або вітаміну В,2). У гемограмі можуть виявлятись еритрокаріоцити, помірна лейкопенія або/та тромбоцитопенія, ретикулоцити не більше 1-3%. У міру прогресування патологічного процесу розвивається лейкемізація: у периферичну кров виходять еритрокаріоцити, бласти. Підвищується білірубін за рахунок непрямої фракції, може бути гіпергамаглобулигемія, позитивна проба Кумбса. ревматоїдний фактор. Хворий скаржиться на болі в кістках, суглобах.

При дослідженні кісткового мозку виявляється значне зростання вмісту атипичних, багатоядерних клітин червоного паростка, бластні елементи, за морфологічними ознаками яких еритромієлоз поділяється на два варіанти — власне еритромієлоз, субстратом котрого є еритрокаріоцити та недиференційовані бласти, та еритромієлоз, де поряд із еритрокаріоцитами виявляється велика кількість мієлобластів.

Підтверджується цитохімічним дослідженням клітин кісткового мозку і периферичної крові.

Характерними імунофенотипічними маркерами є експресія СБ13, СБ33, СБ41, СОп, глікофорину А.

Цитогенетичні дослідження найчастіше виявляють моносомію 5 та/або 7, делецію 5у або 1ц. При гострих еритроїдних лейкеміях часто зустрічаються структурні зміни хромосом (кільцеві хромосоми, дицентрики).

Лікування гострих лейкемій

Лікування гострих лейкемій ґрунтується на використанні ци-тостатичних препаратів, головним завданням яких є максимальне викорінення пула пухлинних клітин.

Програма цитостатичної терапії складається з таких етапів:

— індукція ремісії;

— консолідація ремісії;

— профілактика нейролейкемії;

— підтримуюча терапія в період ремісії;

— лікування рецидиву;

— лікування резистентних форм.

Програми цитостатичної терапії розроблені з урахуванням клітинної кінетики при ГЛ. Виходячи з цих позицій усі цитостатичні засоби поділяються на 2 групи. До першої належать хімічні засоби, що специфічно впливають на життєвий цикл клітини. До другої — речовини, що діють незалежно від клітинного циклу.

Для лікування як ГЛЛ, так і ГНЛ розроблені стандарти ПХТ, котрі дещо відрізняються, з огляду на клініко-гематологічні відмінності, але ідеологія проведення програмної цитостатичної терапії витримується в усіх випадках.

Лікування ГНЛ

Якщо не визначена група прогнозу за результатами цитогене-тичного дослідження, індукція ремісії проводиться за схемою "7+3": у хворих віком до 60 років даунорубіцин — 45 мг/м2 на добу, або ідарубіцин — 12 мг/м2 на добу, або мітоксантрон — 10 мг/м2 на добу в/в 15—30-хвилинною інфузією у 1—3-й дні та цитозар — 100 мг/м2 на добу тривалою в/в інфузією або 100 мг/м2 двічі на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1—7-й дні. У хворих віком понад 60 років при задовільному загальному стані — даунорубіцин 30 мг/м2 на добу, або ідарубіцин 12 мг/м2 на добу, або мітоксантрон 10 мг/м2 на добу в/в 15—30-хвилинною інфузією у 1—3-й дні та ци-тозар — 100 мг/м2 на добу в тривалій в/в інфузїї або 100 мг/м2 двічі на добу у вигляді 1-годинних інфузій на 1—7-й дні.

Якщо після першого курсу ремісії не досягнуто, з іїгтервалом 3-4 тижні проводиться другий аналогічний індукційний курс, але доцільно застосовувати одночасне введення нейпогену 5 мг/кг п/ш з 0 дня до 7-го дня курсу.

При досягненні ремісії проводиться її консолідація чотирма курсами цитозару у високих (3000 мг/м2) дозах, а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і при клиренсі креатиніну більше 70 мл/хв. — по 1000—1500 мл/м2 3-годинною інфузією щодванадцять годин двічі на добу 1-й, 3-й та 5-й дні курсу. Курси проводяться кожного 29-го дня від початку попереднього.

Після проведння курсів індукції та консолідації призначається аміфостин по 500 мг в/в протягом 50 хв. тричі на тиждень до моменту відновлення кровотворення.

Особам похилого віїсу після закінчення кусу хіміотерапії, а також тим, у кого розвинулись інфецшні ускладнення, призначається нейпоген по 5 мг/м2 на добу до досягнення рівня нейтрофілів 1000/мкл.

Пацієнтам, у котрих ремісії не досягнуто, після першого індукційного курсу в якості підтримуючої терапії можливе проведення після курсів консолідації ще чотирьох курсів за схемою "5+1": да-унорубищн — 45 мг/м2 на добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/м2 на добу для пацієнтів віком понад 60 років в/в протягом 15 хв. у 1-й день, та цитозар — 100 мг/м2 на добу в тривалій в/в ін-фузії або 100 мг/м2 двічі на добу протягом 1-годинної інфузії у 1—5-й дні.

У разі виявлення цитогенетичних або молекулярно-біологічних змін у пухлинному клоні використовуються наступні алгоритми: після досягнення ремісії хворим із транслокацією t (8:21), або t (16:16), або інверсією 16-ї хромосоми (група сприятливого прогнозу перебиту захворювання) проводити чотири курси цитозару у високих дозах (цитозар 3000 мг/м2, а у хворих, старших 60 років, у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсом креатиніну понад 70 мл/хв. — 100—1500 мг/м2 3-годинною

інфузією кожні 12 год. двічі на добу в 1-й, 3-й та 5-й дні курсу. Курси проводяться кожного 29-го дня після попереднього. Потім хіміотерапія припиняється, і за хворими ведеться спостереження.

Пацієнтам із проміжним ступенем ризику, в яких виявляється транслокація t(9:ll), +8 або нормальний каріотип, після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної трансплантаціїї кісткового мозку від сумісного спорідненого донора або аутологіч-ної трансплантації кісткового мозку. У разі неможливості здійснення трансплантації проводиться 4 курси консолідації ремісії, як і в групах сприятливого прогнозу.

Пацієнтам високого ризику, у котрих визначаються —7, —5, 7q—, 5q— аномалії llq23 за винятком транслокацїї t (9:11) та t (9:22), або комплексний каріотип, після досягнення ремісії рекомендується алогенна трансплантація кісткового мозку від сумісного спорідненого донора чи альтернативного донора.

У разі неможливості проведення трансплантації пацієнт включається до стандартних протоколів лікування.

Лікування рефрактерних та рецидивів гострих мієлобластних лейкемій проводиться за окремими протоколами із застосуванням високих дох цитозару та флударабіну (FLAG: флударабін 25 мл/м2 на добу в/в протягом 2-х год. з 1-го до 5 дня через 2 год., цитозар 200 мг/м2 в/в протягом 4-х год. з 1-го до 5 дня, нейпоген ЗООмг п/ш з 0 до 5-го дня.

Хворому може бути проведено алогенну трансплантацію або введення стовбурових клітин периферичної крові. Лікування ГПмЛ

Індукщя ремісії: даунорубіцин — 50-60 мг/м2 на добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/м2 на добу для хворих віком понад 60 роюв, або ідарубіїдин — 12 мг/м2 на добу в/в протягом 15 хв. З дні, та весаноїд 45 мг/м2 на добу до досягення повної ремісії. При ініціальній лейкопенії рекомендується починати лікування в моно-режимі для мінімалізації коагуологічних розладів, а хіміопрепарати вводити з 3-4-го дня індукційного лікування.

Консолідацш ремісії може проводитися даунорубщином — по 50-60 мг/м2 на добу для хворих до 60 років та по 30 мг/м2 на добу для хворих після 60 роюв, або ідарубіцином — по 12 мг/м2 на добу в/в протягом 15 хв. З дні, або за схемою "7+3" два курси.

Лікування ГЛЛ

Лікування хворих групи стандартного ризику (ГЛЛ common-типу, пре-В- варіант, Т-ГЛЛ, при кількості лейкоцитів менш ніж

ЗО • 109/л, відсутності транслокацій t (9:22), t (4:11). Фаза циторедук-ції (при гіперлейкоцитозі > 100,0 • 109/л) протягом 7-ми днів до початку лікування: преднізолон — по 40 мл/м2 на добу per os за три прийоми в 1—7-й дні фази циторедукції, вінкристин — 2 мл/добу в/в, струмінно у 1-й день фази циторедукції, аллопуринол — 500 мл/м2 per os у перші три дні, по 200 мл/м2 у наступні 4 дні. Індукція ремісії (перша фаза) з 1-го до 28 дня: вінкристин — 2 мл/добу в/в, струмінно у 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дні; даунорубіцин — 45 мг/м2 на добу (у хворих висом понад 35 років — 40 мг/м2 на добу в/в 15-хвилин-ною інфузією у 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дні); преднізолон — по 60 мл/м2 на добу per os за три прийоми в 1—28-й дні, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відмити; L-аспарагіназа 5000 ОД/м2 на добу в/в 60-хвилинною в/в ін фузією, 7 введень кожного другого дня з 15-го дня, або ПЕГ-аспарагіназа у дозі 1000 ОД/м2 на 15-й день одноразово; метотрексат 15 мл інтратекально в 1-й день.

Індукція ремісії (друга фаза) з 29-го до 56-го дня: циклофосфа-мід — 650 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й, 43-й і 57-й дні, цитозар — 75 мл/м2 на добу в/в у 32—35-й, 39—42-й, 46— 49-й та 53—56-й дні, метотрексат 15 мг + цитозар 40 мг + декса-метазон 4 мг інтратекально у 29-й, 36-й, 43-й, 50-й дні. Профілактика нейролейкемії при неможливості інтратекального введення цитостатиків на 9-12-й тиждень: опромінення голови в дозі 24 Гр. Опромінення середостіння на 9-12-й тиждень (при його ураженні у хворих Т—ГЛЛ) у дозі 24 Гр.

Консолідація ремісії на 13-й та 17—й тижні: етопозид — 100 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією та цитозар — 75 мг/м2 на добу в/в у 1—5-й дні, дексаметазон — 4 мг інтратекально у 1-й день тижня. Реіндукція ремісії (перша фаза) на 21-24 тиждень: вінкристин — 2 мг/м^ на добу в/в, струмінно у 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дні курсу, доксорубщин — 25 мг/м2 на добу (у хворих, старших 35 років, — 20 мг/м2 на добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дні курсу, преднізолон — 60 мг/м2 на добу per os за З прийоми з 1-го до 28-го днів курсу, з 29-го дня доза препарату зменшується протягом тижня до повної відміни, метотрексат 15 мг+ цитозар 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й та

28- й дні курсу. Реіндукція ремісії (друга фаза) на 25-26 тиждень: циклофосфам ід — 650 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією у

29- й день курсу, цитозар — 75 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31—34-й, 38—41-й дні курсу, тіогуанін — 60 мг/м2 на добу per os з 29-го до 42-го дня.

Консолідація ремісії на 31 та 35 тижні: етопозид — 100 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1—5-й дні, цитозар — 75 мг/м2 на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1—5-й дні, метот-рексат 15 мг + цитозар 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день тижня. Підтримка ремісії (до 142 тижнів від початку лікування): 6-меркаптопурин — 60 мг/м2 на добу per os щодня, метот-рексат — 20 мг/м2 на добу в/в або per os 1 раз на тиждень. Профілактика нейролейкемїї: метотрексат 15 мг + цитозар 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально кожні 2 місяці.

Повна ремісія консолідується при нормальному співвідношенні всіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярих уражень та при вмісті 5% і менше бластних клітин у аспіраті кісткового мозку; кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5 • 109/л, а тромбоцитів — 100,0 • 109/л та більше.

Рефрактерна форма захворювання діагностується за відсутності повної ремісії після двох фаз індукційної терапії.

Рецидив діагностується при вмісті у кісткового мозку більш ніж 5% бластних клітин та/або появі вогнища екстрамедулярного росту.

У лікуванні хворих групи високого ризику (ранній пре-В-варі-ант, біліггійна ГЛЛ, ранні Т—ГЛЛ, при кількості лейкоцитів більше 30 • 109/л, наявності транслокації t (9:22), t (4:11), резистентних форм та ранніх (до 6 місяців) рецидивів захворювання використовують високі дози цитозару та метотрексату чи етопозиду або високі дози метотрексату і аспарагіназу.

До таких програм належить Hyper-CVAD (перша фаза): цикло-фосфамід — 300 мг/м2 двічі на добу в/в протягом 3-х годин у 1—3-й дні курсу; доксорубіцин — 25 мг/м2 на добу в/в протягом 24 год., через 12 год. після останнього введення циклофосфану (у 4—5-й дні курсу); вінкристин — 1,4 мг/м2 (не більше 2 мг) в/в, струмптно в 4-й та 11-й дні курсу; дексаметазон — 40 мг/день у 1—4-й та 11—14-й дні курсу; цитозар — 75 мг/м2 на добу в/в протягом 60 хв. у 31—34-й, 38—41-й дні курсу.

Друга фаза проводиться через 21 день після першої: метотрексат — 1000 мг/м2 на добу в/в протягом 24 год. у 1—й день; цитозар — 3000 мг/м2 протягом двох годин, кожні 12 год. у 2-й та 3-й дні; лейковорин — 50 мл per os після зкінчення введення метотрексату. Надалі лейковорин — по 25 мг per os кожні 6 год. протягом 48 год. Усього проводиться 4 курси з двох фаз.

•При виявленні транслокації т. (9:22) до лікування включають глівек - по 400 мг/добу протягом 15 днів із кожною фазою програми Нурег-СУАО.

Профілактика нейролейкемії проводиться при всіх формах ГНЛ з ініціальним лейкоцитозом понад 30- 109/л, а також при мі-єломонобластній, монобластній лейкеміях та гострій промієлоци-тарній лейкемії, що лікується препаратами ретиноєвої кислоти.

Перша діагностична пункція виконується до початку курсу індукції або в перші його дні до розвитку цитопенії. При неможливості зробити пункцію в ці строки у зв'язку з глибокою цитопені-єю (лейкоцитів < 1,0 • 109/л, тромбоцитів < 20-109/л), вона виконується після курсу терапії та нормалізації показників периферичної крові.

При появі менінгеальних симптомів або виявленні у лікворі бластного цитозу (більш ніж 10) діагностується нейролейкемія та проводяться люмбальні пункції із введенням цитарабіну, метотрек-сату, преднізолону. Після нормалізації цитозу потрібно зробити щонайменше три пункції та надалі проводити профілактичні введення препаратів 1 раз на 2 місяці протягом усього часу лікування.

У разі появи ознак прогресування нейролейкемії або, якщо після 8-10 люмбальних пункцій зберігається цитоз, необхідне проведення краніального опромінення, котре може здійснюватись і при нейтропенії (лейкоцити 1-3,0- 109/л).

Профілактика нейролейкемії у хворих на ГЛЛ — необхідний захід у лікуванні. При невиконанні профілактики у 40-60% хворих розвивається ураження центральної нервової системи.

Перша діагностична люмбальна пункція проводиться в перший день терапії, і зазвичай вводиться один метотрексат у дозі 12,5мг/м2 для уникнення розвитку менінгізму. Згодом вводяться три препарати — метотрексат, цитарабін, преднізолон.

У період першої фази індукції ремісії виконується 5 люмбальних пункцій з огляду на те, шо рання профілактика нейролейкемії (в перший місяць лікування) є найефективнішою, та й імовірність глибокої цитопенії менша, ніж у другій фазі лікування.

Профілактичне проведення люмбальних пункцій із використанням трьох препаратів надалі здійснюється раз на 3 місяці протягом усього періоду лікування (до трьох років).

Супровідна терапія гострих лейкемій

У досягненні та утриманні позитивних результатів лікування ГЛ важливу роль відіграє вчасно застосована та адекватна супровідна терапія, шо включає боротьбу з інфекційними та геморагічними ускладненнями, трансфузійну та детоксикаційну терапію.

Інфекційні ускладнення у хворих на ГЛ на висоті цитостатич-ної мієлосупресії можуть бути спровоковані як бактеріальними, так і мікотичними та вірусними чинниками. Для лікування бактеріальних ускладнень необхідно використовувати антибіотики широкого спектру дії: цефепім (максипім), лейкоплакін (таргоцид), амікоцин (амікін), цефтазидім (фортум), уназин (сультаміцилін) з урахуванням чутливості мікрофлори до препаратів.

Лікування вірусної інфекції проводиться відповідно до існуючих стандартів із використанням таких препаратів, як ацикловір (зовіракс), валоцикловір, ганцикловір (цимевен).

Мікотичні ураження слизових оболонок або генералізовані мі-котичні процеси, аж до виникнення сепсису, слід лікувати флюко-назолом (дифлюканом), амфотеріцином В.

У боротьбі з геморагічним синдромом (кількість тромбоцитів < ЗО ■ 109/л) застосовують трансфузії тромбоконцентрату, рекомбі-нантний активований препарат фактор VII (ІУоуосєуєп) (використовується при кровотечах, що загрожують життю хворого), е-амі-нокапронову кислоту, діцинон. У випадку розвинення ДВЗ-синдрому, особливо при ГПмЛ, одночасно із хіміотерапією, препаратами ретиноєвої кислоти призначають гепарин — по 1,5-3,0 мг/кг на добу, та свіжозаморожену плазму.

Замісна трансфузійна терапія включає трансфузії еритроцитів при зниженні показників гемоглобіну < 80 г/л.

Найефективнішими дезінтоксикаційними засобами є неодез, реополіглюкін, розчин альбуміну, 20%-й розчин сорбиту, 15%-й розчин маніту.

Прогноз. Використання сучасних стандартних програм хіміотерапії та адекватного супровідного лікування забезпечує, за останніми даними, у 30-40% хворих на ГЛЛ та у 15-20% хворих на ГНЛ п'ятирічне безрецидивне виживання.

ГЕМОБЛАСТОЗИ || Оглавление || Хронічні мієлопроліферативні захворювання

1

Яндекс.Метрика