Лімфогранулематоз хвороба Годжкіна

Лімфогранулематоз (ЛГМ) — це системний злоякісний лімфоп-роліферативний процес позакістковомозкової локалізації, що уражає практично будь-який орган, котрий містить лімфоїдну тканину. Клітинним субстратом цієї пухлини є специфічна гігантська клітина Березовського—Штернберга. У спектрі сучасної захворюваності кровотворної тканини лімфогранулематоз (ЛГМ) посідає одне з провідних місць.

Вперше увазі клініцистів повне, не описане раніше захворювання представив англійський лікар Т. Годжкін у 1832 р., а звичний сьогодні термін "ЛГМ" запропонував К. Штернберг. У сучасній гематологіі ЛГМ розглядається як одна з форм злоякісних лімфом.

Епідеміологія. Вивчення епідеміології ЛГМ дозволило встановити, що частіше на нього хворіють мешканці країн із низьким рівнем життя або ті, хто проживає в екстремальних географічних умовах (геомагнітні зони, значна інсоляція, високий радіаційний, температурний фон), а представники білої раси частіше, ніж монголоїдної та нефоїдної. В Україні поширеність цього захворювання становить близько 50 осіб на 100 тис. населення. Розподіл вікової захворюваності за даними різних авторів має трипіковий характер: в середньому 4—6 років, 20—36 років та понад 50 років. Чоловіки хворіють дещо частіше за жінок.

Етіологія. Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні ЛГМ, етіологія цього захворювання, як і більшості пухлинних процесів, залишається остаточно не з'ясованою. З-поміж великої кількості факторів, що можуть спровокувати пухлинну трансформацію, визначають основні, найбільш суттєві.

До них належать:

- генетичні аномалії;

- вірусні інфекції (вірус Епштейна—Барра, РНК-ретровіруси);

- неадекватність імунного захисту;

- умови життя.

Однак і при цьому можна говорити лише про підвищення ризику, більшу або меншу імовірність неоплазії, а не про абсолютну значущість цих факторів у її розвитку.

Патогенез. В основу патогенезу ЛГМ покладено пухлинну трансформацію лімфатичної клітини, яка походить, переважно, з лімфоцитів зародкового центру фолікула та лімфатичних вузлів. В імунному фенотипі основними маркерами є експресовані СОІ5, СО30, а в Т-клітинній лінії — С04.

Під впливом етіологічного чинника В-лімфоцити втрачають спроможність до основної функції — секреції І£ і, крім того, стають більш стійкими перед апоптозом (запрограмована загибель клітини). Трансформовані таким чином, вони накопичуються й руйнуються Т-лімфоцитами. На певному етапі пул Т-лімфоцитів виснажується, клітинна ланка імунітету не спроможна адекватно контролювати аномальний клон, наслідком чого є прогресивний рост пухлини. Саме тому деякими клініцистами ЛГМ розглядається як імунне захворювання, оскільки початково в його основі лежить імунний конфлікт.

Надалі до патологічного процесу залучаються лімфатичні вузли, групи лімфатичних вузлів, потім — система груп, в тому числі селезінка і тимус, пізніше метастазування поширюється на екстра-нодальні (не лімфоідні) органи та тканини, тобто виходить за межі лімфатичної системи. Поширення пухлинних клітин із первинного вогнища відбувається переважно лімфогенно та меншою мірою гематогенно. Таке уявлення про патогенез ЛГМ було покладено в основу розробки сучасних схем хіміо- та променевої терапії, в котрих враховані зони регіонарного метастазування та розуміння необхідності знищення пухлинного клону не локально, а по всьому пухлинному полю.

Патоморфологія. При дослідженні біоптату лімфатичного вузла визначаються порушення його загальної структури. В клітинному складі серед морфологічно повноцінних клітин переважають малі лімфоцити, зустрічаються еозинофіли, гранулоцити, плазматичні клітини. Патологічний субстрат представлений клітинами Березовського—Штернберга, котрі мають абсолютне діагностичне значення, можуть визначатися їхні попередники — клітини Год-жкіна. Фактично сам діагноз ЛГМ може вважатися остаточно ве-рифікованим тільки за наявності цих клітин.

Класифікація. На сьогоднішний день існує дві основні класифікації ЛГМ: гістологічна, в основу якої покладено клітинний (морфологічний) склад пухлини, що утворює лімфоїдну гранульому, та за стадіями клінічного перебігу, котра фактично відображає анатомічну поширеність процесу.

Гістологічна класифікація ЛГМ (Міжнародна класифікація

ВООЗ, 2001)

I Лімфогістіоцитарний

II Нодулярний склероз

III Змішаноклітинний

IV Лімфоїдне виснаження

І та II гістологічні варіанти захворювання зустрічаються часті-

ше в молодому віці та мають найсприятливіший перебіг, III та IV варіанти менш сприятливі, діагностуються частіше в людей похилого віку.

Клінічна класифікація (Ann-Arbor, 1971)

I стадія — ураження лімфатичних вузлів однієї групи або одного екстранодального (позалімфатичного) органу чи тканини (IE);

II стадія — ураження лімфатичних вузлів двох або більше ділянок по один бік діафрагми (II,, ІІ3) або, додатково до цього, ураження одного екстранодального органу (НЕ) чи тканини (IID) по той же бік діафрагми;

/// стадія — ураження лімфатичних вузлів будь-яких ділянок з обох боків діафрагми або, додатково до цього, ураження одного екстранодального органу чи тканини, а також/чи селезінки (HIE, II1S);

IV стадія — дисеміноване ураження одного чи більше екстранодального органу з ураженням лімфатичних вузлів або без цього.

Позначки: ураження екстранодальне — Е, селезінки — S, легень — L, плеври — Р, шкіри — D, кісткового мозку — М, кісток — О, наявність симптомів інтоксикації — В, без них — А.

До сьогодні залишається остаточно не з'ясованим питання: чи різні стадії перебігу ЛГМ є послідовними етапами пухлинної прогресії, які поступово змінюють один одний, чи вони є різними формами одного захворювання.

Клінічна картина. ЛГМ, як злоякісному неопластичному захворюванню, притаманні основні пухлинні феномени: пухлинна прогресія, проліферація та інтоксикація. Саме від ступеня їх вира-женості, зрештою, залежить клінічна картина.

Симптоматика захворювання, передусім, визначається віком пацієнта, розповсюдженням пухлинного клону в лімфатичній системі та глибиною ураження внутрішніх органів аж до значного порушення їх функції. Крім того, суттєве значення може мати наявність супутньої патології, котра не пов'язана з основним захворюванням, але спроможна негативно вплинути на клінічний перебіг процесу.

На фоні досить варіабельної клінічної симптоматики можна визначити основні, найбільш характерні прояви.

Основні клінічні прояви ЛГМ:

1) ураження лімфатичних вузлів;

2) ураження внутрішніх органів та тканин;

3) автоімунні зрушення;

4) прояви інтоксикації.

Лімфатичні вузли при ЛГМ уражаються найчастіше (до 90%), особливо наддіафрагмальні — шийні, надключичні, пахвові, меді-астінальні. Взагалі, можливе ураження вузла будь-якої локалізації. При пальпації вузли можуть бути як безболісними, так і болючими, на початкових стадіях — м'якої консистенції з подальшим ущільненням аж до кам'янистості. За умов залучення до патологічного процесу капсули, вузли зливаються в конгломерати, інколи значних розмірів, зрощуються з навколишніми тканинами (м'язами, підшкірною клітковиною, шкірою), можуть тиснути на нервові окінчення та судини.

Селезінка залучається до гранулематозного процесу на різних стадіях розвитку майже в 50% випадків. Вона стає доступною для пальпації, інколи болюча. У деяких випадках можливі імунні розлади та прояви гіперспленізму (гемоліз, тромбоцитопенія). Слід зазначити, що не завжди ступінь ураження селезінки відповідає ступеню сплено-мегалії. Інколи, навіть при дифузній пухлинній трансформації, спле-номегалії може не бути зовсім, або вона може бути мінімальною.

Легенева локалізація ЛГМ майже така сама за частотою, як і селезінкова. Процес може бути одно- і/або двостороннім, як правило, супроводжується збільшенням лімфатичних вузлів, часто — залученням плеври. Хворі потерпають від кашлю, задухи, у важких випадках — аж до легеневої недостатності, особливо за умов гідротораксу. Перкуторна та аускультативна картина типова для інфільтративного ураження легенів.

• Крім того, первинно або на певному етапі розвитку хвороби можливе ураження структур кістяка, найчастіше грудини та поперекового відділів, рідше грудного, ребер та інші локалізації. Клінічно це супроводжується появою болю за типом корінцевого або проходить асимптоматично.

При ураженні печінки симптоматика може відповідати картині гепатиту з наявністю типово локалізованого болю та жовтяниці. У важких випадках порушення функції печінки може вкрай негативно вплинути на перебіг захворювання і навіть спричинити смерть хворого.

До патологічного процесу можуть залучатися інші органи, шо супроводжується певними клінічними проявами. Тимус — слабкість, підвищення температури тіла; шлунково-кишковий тракт — болі, шлункова та кишкова диспепсія; шкіра — свербіння, мацерація, інфільтративне ураження зі зміною кольору шкіри, можливий розвиток псоріазу; кістковий мозок —анемія, геморагії; молочні залози — набряк, збільшення розміру залози. Частота їх невелика, приблизно 1-10%, і вкрай рідко є первинною локалізацією.

Крім того, для ЛГМ характерні ознаки інтоксикації. До них належать:

- слабкість;

- підвищення температури тіла без певної причини та добової залежності;

- пітливість, інколи дуже значна, особливо в нічні години;

- зменшення маси тіла.

Діагностика ЛГМ складна та кропітка, оскільки необхідно не тільки з'ясувати факт наявності ЛГМ, а й максимально точно встановити анатомічну поширеність неоплазії в лімфатичній системі, виявити екстранодальні ураження та їх ступінь, можливу супутню патологію, котра може вплинути на оцінку прогнозу, а згодом — і на вибір програми лікування.

Діагностичний пошук має включати об'єктивне обстеження хворого та лабораторно-інструментальні методи дослідження, в тому числі інвазивні.

1. Об'єктивний огляд пацієнта:

- оцінка загального стану за органами та системами, наявність ознак інтоксикації, лімфоаденопатії (локалізація вузлів, іхні розміри, консистенція, болючість, чи зв'язані вони з навколишніми тканинами), спленомегалії, екстранодального ураження (ге-патомегалія, прояви ураження кісток, молочних залоз, шкіри та інші).

2. Лабораторно-інструментальна діагностика:

- загально-клінічні методи обстеження: загальний аналіз крові, сечі, калу, біохімічне дослідження крові, ЕКГ;

- спеціальні методи дослідження:

a) гістологічне дослідження відбитка первинно збільшеного лімфатичного вузла та за показаннями селезінки, шкіри, молочної залози, трепанату здухвинної кістки,

b) імунофенотипування,

c) УЗД, за потреби — комп'ютерна томографія органів грудної та черевної порожнин, малого тазу, головного мозку, мамографія, а) ФГДС із біопсією, е) рентгенологічне дослідження легенів, кісток (за потреби — сцинтіграфія);

- додаткові методи дослідження:

a) методи для виявлення та оцінки значущості супутньої патології, консультації вузьких спеціалістів,

b) діагностична лапаротомія зі спленектомією (проводиться дуже рідко та лише у випадках виникнення ускладнень при верифікації діагнозу).

German Hodgkin's Limfoma Study Group (GHSG) крім вираже-ності лімфоаденопатії та наявності вогнищ екстранодальної проліферації з-поміж факторів ризику в перебігу ЛГМ визначає збільшення ШОЕ (понад 50 мм при відсутності інтоксикації та більше 30 мм за її наявності).

Таблиця 14. Прогностичні критерії при ЛГМ

Ознаки	Сприятливі	Несприятливі
Вік хворого	до 50 років	понад 50 років
Ознаки інтоксикації	немає	наявні
Лімфоаденопатія	поодинокі л/в без утворення конгломератів	конгломерати л/в
Супутня соматична патологія, особливо з порушенням функції органу	немає	наявна
Клінічна стадія захворювання	І-ІІ	ІІІ-ІУ
Гістологічний варіант	лімфогістіоцитарний, нодулярний склероз	змішано-клітинний, лімфоїдне виснаження

Диференційний діагноз при ЛГМ необхідно проводити, насамперед, із захворюваннями, перебіг яких супроводжується лімфоаде-нопатією, і найчастіше — зі злоякісними негоджкінськими лімфо-мами, хронічною лімфоїдною лейкемією, та інфекційним мононуклеозом.

Крім того, при верифікації діагнозу необхідно враховувати можливість туберкульозного ураження лімфатичних вузлів, реактивних лімфаденітів, інфекційних захворювань, котрі можуть супроводжуватися збільшенням лімфатичних вузлів.

Труднощі в діагностиці, зазвичай, виникають при первинному ураженні екстранодальних органів та тканин (кістки, шкіра, легені, печінка, шлунково-кишковий тракт) або абдомінальних та медіастінальних лімфовузлів. У такому випадку ознаки ЛГМ можуть маскуватися легеневими, неврологічними, дис-пептичними та іншими розладами та потребують поглибленої діагностики.

Таблиця 15. Диференційно-діагностичні критерії при ЛГМ

Критерій/ нозологія	ЛГМ	хлл	нзл	Інф. мононуклеоз
Первинна локалізація	лімфоїдні органи або екстранодальні органи	кістковий мозок	лімфоїдні органи або екстранодальні органи	лімфатичні вузли
Пухлинний субстрат	клітини Березовського-Штернберга	зрілі лімфоцити	зрілі лімфоцити	пухлинного субстрату немає
Лімфоаденопатія	наявна	наявна	наявна	наявна
Консистенція лімфатичних вузлів	від м'якої до дуже щільної	еластично-м'які	середньо-еластичні	щільні
Конгломерати лімфатичних вузлів	наявні, з'язані з оточуючими тканинами	зрідка, не зв"язані з оточуючими тканинами	зрідка, не зв'язані з оточуючими тканинами	відсутні
Кістковий мозок	специфічних змін немає	значний лімфоцитоз	специфічних змін немає	незначний лімфоцитоз, моноцитоз
Периферична кров	специфічних змін немає	лейкоцитоз, лімфоцитоз	специфічних змін немає	лейкоцитоз, мононуклеари, можливі плазматичні клітини
Інтоксикація	наявна	можлива	можлива	наявна

Лікування будь-якого пухлинного захворювання до сьогодні є надзвичайно складною та далеко не вирішеною проблемою. Успіхи фармакології, біологічної та молекулярної хімії дозволили синтезувати сполуки, які вкрай агресивно впливають на пухлинну клітину. Завдяки розробці спеціальних програм, ЛГМ сьогодні вже не вважається захворюванням з абсолютно несприятливим прогнозом і переведений до розряду виліковних.

Наразі для лікування ЛГМ використовують променеву терапію, хіміотерапію або їх комбінацію. Вважається встановленим той факт, що ізольована променева терапія показана хворим переважно на початкових стадіях розвитку захворювання та є малоефективною в усіх інших випадках. Самостійна поліхіміотерапія без опромінення являє собою ефективний метод для індукції ремісії, але кількість рецидивів, у тому числі ранніх, при цьому достатньо велика. Тому сучасні програми передбачають інтенсифікацію лікування, тобто комбінацію променевої та хіміотерапії, що дозволяє досягти максимального ефекту — тривалої ремісії, подовження безрецидивних проміжків і, таким чином, загальної виживаності пацієнтів аж до одужання.

При цьому слід пам'ятати про можливість розвитку індукованих терапією інших неопластичних захворювань, найчастіше гострих лейкемій, тому підходи до її вибору мають бути максимально ефективними щодо ерадикації пухлини, але мінімально агресивними для пацієнта.

Програми першої лінії (індукція ремісії). При діагностуванні II ст. захворювання без несприятливих ознак найчастіше використовуються MOPP, MVPP, CVPP, а з цими ознаками — ABVD. Хіміотерапія комбінується з опроміненням у невеликих дозах. Сумарно вона дорівнює 36-40 Гр, але за потреби може бути збільшена до 40 Гр. При цьому вплив на всі лімфоїдні колектори, котрі знаходяться вище діафрагми, є обов'язковим.

Друга лінія (лікування резистентних форм, ранніх та пізніх рецидивів) —Dexa-DEAM, СЕР, РЕСС. Доза опромінення може не збільшуватись.

Позитивними критеріями прогнозу на фоні лікування є вчасне досягнення ремісії згідно з протоколом та відсутність рецидивів щонайменше 2 роки.

Несприятливими ознаками є несвоєчасне досягнення ремісії або розвиток резистентної форми ЛГМ, ранні рецидиви, велика залишкова маса пухлинної тканини та наявність ознак інтоксикації після проведення основної терапії.

Третя лінія — високодозова хіміотерапія (BEAM, CBV) із використанням колонієстимулюючих факторів та підсадок стовбурових та ембріональних клітин.

⇐Негоджкінські лімфоми || Оглавление || Лімфоплазмоцитарна лімфома макроглобулінемія Вальденстрема⇒

1