Иммунная гемолитическая анемия, вызванная тепловыми антителами

Тепловые антитела, вызывающие гемолитическую анемию, могут возникать первично ( идиопатически) или как вторичный феномен при различных заболеваниях ( табл. 24). Такая анемия чаще встречается у женщин, а частота вторичных форм увеличивается с возрастом [Бае^, Wor11edge, 1969]. Аутоиммунная гемолитическая анемия, по-видимому, возникает при наличии генетической предрасположенности и расстройстве иммунологической регуляции [ТйаШташ! et а1., 1978]. При поиске причин аутоиммунной гемолитической анемии у лиц пожилого возраста следует в первую очередь думать о вторичной фориге или о лекарственной этиологии.

Таблица 24. Иммунная гемолитическая анемия

Связанная с тепловыми антителами а) идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия б) вторичная при:

системной красной волчанке и других коллагенозах хроническом лимфолейкозе и других злокачественных лимфоретикулярных заболеваниях, включая множественную миелому других опухолях и злокачественных новообразованиях вирусных инфекциях синдромах иммунодефицита

Связанная с холодовыми антителами а) первичная — идиопатическая «болезнь холодовых агглютининов»

б) вторичная при:

инфекциях, особенно микоплазменной пневмонии хроническом лимфолейкозе, лимфомах в) пароксизмальная холодовая гемоглобинурия идиопатическая вторичная при сифилисе и вирусных инфекциях Медикаментозная иммунная гемолитическая анемия а) пенициллинового типа б) стибофенового типа ( типа «невинного свидетеля»)

в) типа обусловленной а-метилдофа г) стрептомицинового типа

Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами, вызывается разными причинами и протекает по-разному. Формы анемии, вторичные по отношению к злокачественным новообразованиям, обычно развиваются постепенно, а их течение соответствует течению основного заболевания. Первичные формы анемии весьма вариабельны в своих проявлениях — от легких, почти бессимптомных до молниеносных и заканчивающихся летальным исходом. Симптомы обычно характерны для анемии и включают слабость и головокружение. К типичным признакам относятся гепатомегалия, лимфаденопатия и особенно спленомегалия, однако желтуха обыгчно не наблюдается [Dacie, 1962; Pirofsky, 1976].

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии строится преимущественно на лабораторных данных. Обыгчно обнаруживается нормоцитарная нормохромная анемия, но иногда она бывает макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцито-за. Число ретикулоцитов обыгчно повыппено, но сопутствующие нарушения— анемия, сопутствующая хроническим заболеваниям, дефицитное состояние или миелофтиз могут существенно снижать выграженность ретикулоцитоза [Pirofsky, 1976].

Примерно в 25 % случаев наблюдается ретикулоцитопе-ния, обусловленная, по-видимому, антителами к ретикулоцитам

[Hedge et al., 1977]. В мазке периферической крови в классических случаях обнаруживается микросфероцитоз, пойкилоци-тоз, полихроматофилия, анизоцитоз и полихроматофильные мак-роциты. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты. Число лейкоцитов может быть низким, нормальным или увеличенным

(при остром развитии анемии); число тромбоцитов обыгчно находится в пределах нормы [Pirofsky, 1976]. Одновременное наличие аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении характерно для синдрома Эванса, который может сопровождать лимфому [Jones, 1973; Kaden et al., 1979]. Уровень сывороточного билирубина обычно повышен незначительно, а гемолиз, как правило, является внесосудистый за исключением молниеносных случаев, при которых происходит также и внутрисосудистый гемолиз [Pirofsky, 1976].

Решающим признаком аутоиммунной природы анемии является положительный результат антиглобулинового теста или пробы Кумбса [Coombs et al., 1945]. Положительные результаты прямого антиглобулинового теста свидетельствуют о присутствии антител на поверхности эритроцитов, что характерно почти для всех больных аутоиммунной гемолитической анемией. Этот тест можно модифицировать для получения информации о классе и подклассе иммуноглобулина, а также о присутствии компонентов комплемента [Dacie, Worlledge, 1969; Chaplin, 1973; Lalezari, 1976]. Для обнаружения антител в сыворотке можно использовать непрямой антиглобулиновый тест [Dacie, Worlledge, 1969]. Теоретически, единственным недостатком пробы Кумбса является ее сравнительно низкая чувствительность. Коммерческие реагенты, обычно используемые в лабораториях банков крови, дают положительные реакции, если на поверхности каждого эритроцита находится 100—500 молекул антител [Lalezari, 1976]. Следует помнить, что поскольку 10 молекул антител к Rh-фактору достаточно, чтобы уменьшить период полужизни эритроцитов до 3 дней, тяжелая гемолитическая анемия может иметь место у больных с отрицательной ан-тиглобулиновой пробой [Mallison, Hugh-Jones, 1967], однако такая ситуация встречается редко. В настоящее время используются новые приемы для увеличения чувствительности этой пробы, включающие добавление белков, поливинилпирролидона или полибрена в суспензию эритроцитов с целью уменьшить расстояние между ними [Lalezari, 1976], В частности, применение полибрена в автоматических анализаторах с проточными системами значительно увеличило чувствительность метода [Lalezari, 1976]. Гораздо более чувствительны и широко используются методы с обработкой эритроцитов протеолитически-ми ферментами [Dacie, 1962; Lalezari, 1976].

При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, у 30—40 % больных на эритроцитах обнаруживаются только IgG-антитела, у 40—50 % — IgG и комплемент и у 10%—только комплемент (обыгчно у больных системной красной волчанкой) [Dacie, Worlledge, 1969; Chaplin, 1973; Morgan et al., 1967]. Многие антитела направлены против антигенных детерминант Rh, что затрудняет определение групповой принадлежности и совместимости крови [Vos et al., 1971; Issit et al., 1976]. Антитела класса IgG обычно поликло-нальны [Lalezari, 1979].

Терапия аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, должна обязательно включать лечение основного заболевания. Если основным заболеванием является лимфома и особенно — хронический лимфолейкоз или опухоль, лечение его во многих случаях приводит к ремиссии гемолитической анемии [Jones, 1973]. В неотложных ситуациях при молниеносном развитии гемолиза может возникнуть необходимость в переливании крови. При этом, однако, надо помнить о проблемах, связанных с определением групповой принадлежности и совместимости крови. В этих случаях для переливания используют «наиболее совместимые» эритроциты [Rosenfield, Jagathambal, 1976]. Переливание недостаточно совместимой крови необходимо осуществлять медленно, постоянно наблюдая за состоянием больного. Одновременно следует вводить адре-но-кортикостероиды.

Эти гормоны являются препаратами выбора в начале лечения. Обычно начинают с преднизолона в дозе 40 мг/м2 поверхности тела в сутки, но могут потребоваться и более высокие дозы. Улучшение гематологических показателей обычно наступает на 3—7-е сутки и в последующие недели уровень гемоглобина увеличивается на 20—30 г/л в неделю. После того как уровень гемоглобина достигает 100 г/л, дозу препарата можно постепенно снижать. Как правило, следует снизить дозу вдвое в течение 4—6 нед, а затем медленно отменить предни-золон в последующие 3—4 мес [Murphy, LoBuglio, 1976]. Примерно у 15—20 % больных кортикостероиды не дают эффекта, из-за чего приходится прибегать к спленэктомии или назначению цитоток-сических препаратов. Примерно в четверти случаев кортикостероид удается полностью отменить, а в остальных случаях приходится применять поддерживающие дозы стероидов, несмотря на риск связанных с этим осложнений у лиц пожилого возраста.

Спленэктомия показана в тех случаях, когда анемия не поддается лечению стероидами, при необходимости длительного приема высоких доз стероидов, а также при возникновении серьезных осложнений стероидной терапии [Dacie, Worlledge, 1969]. Эффективность спленэктомии возрастает при отборе для операции тех больных, в селезенке которых интенсивно задерживаются меченные 51Сг эритроциты [Goldberg et al., 1966; Chri-stensen, 1973]. Вопрос о целесообразности спленэктомии у данного пожилого больного всегда следует решать с учетом всех имеющихся у него болезней [Dacie, 1962]. Перед операцией больному следует ввести пневмококковую вакцину для уменьшения риска возникновения послеоперационного пневмококкового сепсиса.

Цитотоксические препараты пожилым лицам назначают только в тех случаях, когда отсутствует эффект от лечения кортикостероидами или спленэктомии, а также в случаях рецидива гемолитической анемии после спленэктомии или при наличии противопоказаний к этой операции. Чаще всего используют циклофосфан и азатиоприн ( оба препарата в комбинации с преднизоном) [Murphy, LoBuglio, 1976].

Иммунные гемолитические анемии, вызванные Холодовыми антителами

Аутоантитела, реагирующие с эритроцитами при температуре ниже 32 °С, называются холодовыми. Они обусловливают развитие двух клинических синдромов: синдрома «холодовых агглютининов» и пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (табл. 24). Последнее состояние встречается очень редко, обычно при сифилисе.

Холодовые агглютинины, как правило, относятся к классу IgM [Pruzanski, Shumak, 1977]. Эти антитела могут быть как поликлональными, так и моноклональными ( табл. 25), и почти все они связывают комплемент [Dacie, 1950]. Большинство антител специфично по отношению к одному из эритро-цитарных антигенов Ii. Ii-антигены присутствуют и на других клетках, поэтому холодовые анти-Ii-агглютинины могут снизить содержание любых форменных элементов крови [Pruzanski, Shumak, 1977].

Таблица 25. Болезни, приводящие к возникновению холодовых агглютининов

Поликлональные холодовые агглютинины

Моноклональные холодовые агглютинины

 

Хроническая болезнь «Холодовых агглютини-

Пневмония, вызванная микоплазмами

нов»

Изредка:

Макроглобулинемия Вальденстрема

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

Лимфомы

Коллагенозы и иммунокомплексные болезни

Хронический лимфолейкоз

Подострый бактериальный эндокардит

Саркома Капоши

Другие инфекции

Множественная миелома

 

Микоплазменная пневмония ( редко)

Поликлональный вариант болезни «холодовых агглютининов» чаще всего обусловлен инфекцией Mycoplasma pneumoniae и наблюдается в основном у молодых больных [Pruzanski, Shumak, 1977], но может возникать и у пожилых. Другие болезни, при которых вырабатываются поликлональные холодовые агглютинины встречаются редко. Вместе с тем гемолитическая анемия, обусловленная моноклональными Холодовыми агглютининами, наблюдается главным образом у пожилых, причем частота ее достигает максимума в возрастной группе 60—8 0 лет [Dacie, 1962; Schubothe, 1966]. Холодовые агглютинины, связанные со злокачественными лимфоретикулярными новообразованиями, также встречаются почти исключительно у пожилых лиц

[Dacie, 1962].

Клинические проявления обусловлены внутрисосудистой агглютинацией клеток или гемолизом [Schubothe, 1966]. При прохождении крови через капилляры кожи и подкожных тканей ее температура может падать до 28°С или даже ниже. Если хо-лодовые антитела активны при этой температуре, они агглютинируют клетки и связывают комплемент. Агглютинация приводит к закупорке сосудов, а активация комплемента может вызвать внутрисосудистый гемолиз и секвестрацию клеток в печени [Pruzanski, Shumak, 1977].

Акроцианоз или выраженное изменение окраски кожи — от бледной до синюшной — обусловлены внутрикапиллярной агглютинацией эритроцитов в тех участках тела, которые охлаждаются до температуры, обеспечивающей активность антител. Эти изменения цвета кожи нередко сопровождаются онемением или болью и чаще всего наблюдаются в дистальных отделах конечностей, кончике носа и ушных раковинах [Nelson, Marshall, 1953]. Акроцианоз можно вызвать, положив кубик льда на ладонь [Schubothe, 1966].

Хроническая гемолитическая анемия при идиопатической болезни «холодовых агглютининов» обычно бывает умеренно выраженной и характеризуется внесосудистый гемолизом [Evans et al., 1965]. Концентрация гемоглобина обычно поддерживается на уровне выше 70 г/л. Во многих случаях состояние больных ухудшается в холодную погоду. Система инактиватора С3Ь может оказаться функционально недостаточной при холодо-вом стрессе, высоком титре антител или высокой термореактивности. Развитие острого внутрисосудистого гемолиза, обусловленного охлаждением, может сопровождаться гемоглобину-рией, ознобами и даже острой почечной недостаточностью. Для выявления гемолиза при охлаждении можно использовать пальцевую пробу Эрлиха. Палец перетягивают резиновой манжеткой так, чтобы перекрыть венозный отток, и погружают в холодную воду (20 °С) на 15 мин. Для контроля другой палец погружают в воду, имеющую температуру 37 °С. После центрифугирования пробы крови из пальца, находившегося в холодной воде, выявляется гемолиз; кровь, взятая из пальца, находившегося в теплой воде, не гемолизируется.

У больного обычно обнаруживают акроцианоз, бледность и иногда легкую желтуху. Изредка с трудом пальпируется селезенка, может быть несколько увеличена и печень.

Исследование крови позволяет выявить признаки анемии, умеренный ретикулоцитоз и иногда легкую гипербилируби-немию, а также специфические проявления внутрисосудистого гемолиза. Клетки крови могут агглютинироваться при комнатной температуре, и первое предположение о возможном диагнозе возникает в связи с трудностями при подсчете числа эритроцитов или при приготовлении мазка периферической крови. Подтверждением диагноза служит обнаружение повышенных титров Холодовых агглютининов. Антиглобулиновый тест положителен, но специфичен только в отношении компонентов комплемента, тогда как реакция с антигаммаглобулиновой сывороткой отрицательна. При выраженном гемолизе уровни комплемента снижены [Pruzanski, Shumak, 1977].

Лечение данного состояния заключается главным образом в том, чтобы дать больному совет, как поддерживать температуру тела выше той, при которой антитела проявляют свою активность. Необходимости в переливаниях крови обычно не возникает, они могут быть даже опасными из-за возможного усиления гемолиза [Evans et al., 1967]. Если все же необходимо перелить кровь, то пробу на совместимость следует проводить при 37 °С, а донорскую кровь перед переливанием необходимо подогревать [Rosenfield, Jagathambal, 1976]. Полезно применить плазмаферез для удаления внутрисосудистых IgM-антител (эта процедура не удаляет тепловые IgG-антитела, находящиеся вне сосудов) [Murphy, LoBuglio, 1976]. Эффективность кортикостероидов и спленэктомии не доказана. Опыт применения цитотоксических препаратов ограничен; пользу может принести хлорбутин в низких дозах (2—4 мг в сутки). В настоящее время лучший метод лечения — избегать охлаждения организма.

Иммунная гемолитическая анемия

Число сообщений о случаях лекарственной иммунной гемолитической анемии невелико. Между тем большинство специалистов считают, что это заболевание встречается гораздо чаще, чем диагностируется. В частности, у пожилого пациента страдающего тем или иным хроническим заболеванием, обычные признаки гемолиза могут остаться незамеченными, и диагноз не будет поставлен. Кроме того, следует отметить, что выяснение типа гемолиза, индуцированного лекарственными препаратами, позволяет глубже понять механизмы развития аутоиммунного процесса в целом. Типы гемолиза, индуцируемого лекарственными препаратами перечислены в табл. 26.

При гемолизе пенициллинового типа лекарство действует как гаптен и прочно связывается с мембраной эритроцитов [Petz, Fudenberg, 1966]. Вырабатываемые антитела реагируют с самим лекарственным веществом, а не с каким-либо компонентом эритроцитарной мембраны. Реакция этого типа встречается редко и возникает только при применении относительно высоких доз пенициллина — порядка 20 млн единиц или больше в течение продолжительного времени [Petz, 1980]. Антитела обычно относятся к классу IgG, они тепловые и не связывают комплемент, хотя есть отдельные сообщения об активации комплемента [Ries et al., 1975]. Такая реакция наблюдалась также при терапии цефалоспоринами, но реже, чем при применении пенициллина [Gralnick et al., 1971; Jeannet et al.,

1976].

Гемолиз, индуцированный пенициллином, обычно развивается вне сосудов, и большинство эритроцитов разрушается в селезенке. Прямой антиглобулиновый тест резко положителен, а элюированные антитела реагируют с производными пенициллина, а не с компонентами эритроцитарной мембраны. Лечение заключается в отмене пенициллина, после чего гемолиз обычно прекращается в течение нескольких дней или недель [Petz, 1980] . Иногда возникает необходимость в переливании крови или введении кортикостероидов.

Гемолиз стибофенового типа, когда эритроциты играют роль «невинного свидетеля», может быть индуцирован большим числом различных препаратов (табл. 27). В этом случае антитела вырабатываются против лекарственного вещества и реагируют с комплексом лекарственного вещества и растворимой макромолекулы, образуя крупный агрегат антиген—антитело. Такой комплекс затем оседает на клеточной поверхности. Здесь эритроцит является «невинным свидетелем», поскольку к его компонентам антитела не образуются, а сам он с лекарственным препаратом не взаимодействует [Petz, Garatty, 1975]. Антитела к лекарственному препарату относятся к классу IgG или IgM или к обоим классам и, как правило, способны связывать комплемент. Поэтому развивающаяся гемолитическая анемия обычно является внутрисосудистой [Wonlledge, 1969].

Таблица 26. Типы лекарственных иммунных гемолитических анемий

   

Лекарство-прототип

Роль лекарства

Присоединение антител к эритроц там

и -

Антиглобули-новый тест

Место разрушения клеток

Пенициллин

Гаптен, связанный с эритроцитом

Присоединяется к лекарственному веществу, связанн му с клеткой

о-

IgG

Вне сосудов

Стибофен

Антиген в составе комплекса антиген — антитело

Иммунный комплекс

 

Комплемент

Внутри сосудов

а-Метилдофа

Подавляет супрессорные Т-клетки

Яп-рецепторы на эритроцит

 

IgG

Вне сосудов

Стрептомицин

Гаптен, связанный с эритроцитом

Присоединяется к лекарственному веществу, связанн му с клеткой

о-

IgG и комплемент

Внутри сосудов

Цефалоспорины («псевдогемолиз»)

Сывороточные белки абсорбируются на эритроците; не иммунологическая

Отсутствует

IgG

Гемолиза нет

Доза лекарственного препарата, вызывающего иммуноге-молитическую анемию этого типа, обычно невелика, и для развития гемолиза необходимо присутствие препарата в организме. Гемолитическая анемия может быть очень тяжелой, и поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер, ему сопутствуют гемоглобинемия и гемоглобинурия. Часто возникает почечная недостаточность. Могут иметь место лейкопения и тромбоцитопения, а также диффузный внутрисосудистый гемолиз. Прямой антиглобулиновый тест положителен, однако при его постановке следует использовать реагенты, содержащие комплемент. Реакция может оставаться положительной в течение двух месяцев после отмены препарата [Wor11edge, 1973].

Лечение состоит в отмене лекарственного средства. Применение стероидов бессмысленно, поскольку гемолиз носит внутрисосудистый характер. Может возникнуть необходимость в переливании крови, однако введенные эритроциты разрушаются так же быстро, как и собственные клетки больного. Почечная недостаточность представляет реальную угрозу жизни больного и требует интенсивного лечения [Wor11edge, 1969] .

Таблица 27. Лекарства, способные вызывать иммунную гемолитическую анемию стибофенового типа или типа «невинного свидетеля»

Стибофен Хинидин

Хинин

Парааминосалициловая кислота

Фенацетин

Сульфаниламиды

Уросульфан

Тиазиды

Аминазин

Изониазид (ГИНК)

Инсектициды

Анальгин

Ангистин

Антазолин

Амидопирин

Ибупрофен

Триамтерен

Гемолитическая анемия, обусловленная приемом a-метилдофа, наиболее распространенный тип медикаментозной иммуногемолитической анемии. Прямой антиглобулиновый тест положителен у 15% больных, принимающих этот препарат, однако гемолитическая анемия возникает менее чем у 1 % [Wor-lledge, 1969; Petz, 1980]. Известно, что a-метилдофа подавляет супрессорные Т-клетки как in vivo, так и in vitro [Kirtland et al, 1980]. Препарат, по-видимому, увеличивает в лимфоцитах содержание циклического АМФ, что в свою очередь приводит к нарушению Т-клеток. Предполагается, что у некоторых людей такое снижение активности Т-супрессоров приводит к нерегулируемой выработке аутоантител субпопуляцией В-клеток. Группу наибольшего риска составляют, вероятно, люди, имеющие HLA-B7. У тех больных, принимающих a-метилдофа, у которых антиглобулиновый тест дает положительный результат, снижается общее содержание Т-клеток [Kirtland et al., 1980].

Положительный результат антиглобулинового теста, вероятно, не является следствием какой-либо реакции между лекарственным препаратом и мембраной эритроцита. Часть образующихся антител направлена против Rh-антигенов эритроцита [Worlledge, 1973]. Кроме того, у больных, принимающих a-метилдофа, обнаруживаются другие аутоантитела — антинукле-арный фактор, ревматоидный фактор и антитела к клеткам слизистой оболочки желудка [Worlledge, 1969]. Этот препарат следует назначать с осторожностью людям пожилого возраста, у которых нередко развиваются сходные аутоиммунные феномены

[Shenkman et al., 1980].

Вырабатываемые антитела являются IgG, относятся к тепловым и, по-видимому, идентичны тепловым антителам, описанным при аутоиммунной гемолитической анемии. Действительно, многие исследователи предполагают, что этот лекарственный препарат может быть прототипом большого числа других веществ, которые вызывают аутоиммунные феномены в результате повреждения иммунной системы, но не участвуют непосредственно в иммунном ответе [Petz, 1980]. Сейчас установлено, что гемолитическую анемию такого типа вызывают и другие препараты, а именно мефенамовая кислота [Scott et al., 1968] и леводопа [Bernstein, 1979].

Клинические проявления гемолитической анемии обычно возникают через 18 нед—4 года после начала лечения a-метилдофа. Заболевание обычно бывает слабо или умеренно выраженным и сходно по течению с аутоиммунной гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами [Worlledge, 1969]. Большинство пациентов не нуждаются ни в какой иной терапии,, кроме отмены препарата. Однако сердечно-легочная недостаточность представляет в ряде случаев реальную угрозу жизни больных и может потребовать переливания крови.

Сообщалось о случаях иммунной гемолитической анемии и почечной недостаточности у больных, леченных стрептомицином [Martinez et al., 1977]. Предполагается, что в этих случаях лекарство действует как гаптен, связываясь с мембраной эритроцита. Гемолиз вызывается комплементсвязывающи-ми антителами класса IgG, специфичными по отношению к стрептомицину. Внутрисосудистый гемолиз возникает в результате связывания комплемента. Вследствие этого клиническая картина весьма сходна с той, которая наблюдается при гемолитической анемии стибофенового типа (тип «невинного свидетеля»); сходно также и лечение, заключающееся в отмене препарата [Martinez et al., 1977].

Положительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом неспецифической и неиммунной абсорбции сывороточных белков на эритроцитах. Это явление часто наблюдается при лечении цефалотином и не приводит к гемолизу («псевдогемолиз»). Подобный тип реакции, по-видимому, возникает и при приеме других препаратов [Petz, 1980]. Кроме того, он наблюдается при тяжелой мегалобластной анемии.

Травматические гемолитические анемии (синдромы фрагментации эритроцитов)

Эритроциты, подвергающиеся интенсивному физическому воздействию в кровеносном русле, могут преждевременно фраг-ментироваться и гемолизироваться [Nevaril et al., 1968]. Это происходит тогда, когда усилие разрыва превышает эластические резервы мембраны [Grasse-Brickhoif, Gehrman, 1967]. В таких случаях гемолиз является внутрисосудистым, а его признаком служит появление шизоцитов. Шизоциты — это фрагменты эритроцитов, образовавшиеся в результате разрыва мембраны. Они быстро элиминируются из кровеносного русла ретикулоэндотелиальной системой. Шизоциты напоминают па форме колпачки, микросфероциты, треугольники и полумесяцы [Dameshek, 1964]. Классификация синдромов фрагментации эритроцитов приведена в табл. 28.

Внутрисосудистый гемолиз наблюдается при многих сердечно-сосудистых нарушениях ( табл. 28). Ранняя гибель эритроцитов обусловлена главным образом турбулентностью, а также прямым травмированием эритроцитов в результате их столкновения с естественными или искусственными аномальными сосудистыми структурами [Grasse-Brockhoff, Gehrman, 1967]. Гемолиз усиливается при увеличении активности больного и возрастании у него сердечного выброса. Возникает порочный круг: увеличивается гемолиз, более тяжелой становится анемия, усиливается работа сердца, прогрессирует анемия.

Таблица 28. Классификация синдромов фрагментации эритроцитов — травматической гемолитической анемии

Болезни сердца и крупных сосудов синтетические протезы клапанов гомотрансплантаты клапанов аутопластика клапанов разрыв сухожильных хорд ликвидация дефектов внутрисердечных перегородок дефекты клапанов (неоперированные) артериовенозные фистулы коарктация аорты

Микроангиопатическая гемолитическая анемия диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови микроангиопатия, обусловленная иммунными механизмами гемангиомы диссеминированный рак злокачественная гипертензия легочная гипертензия другие (у пожилых наблюдается редко)

а ) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура б) гемолитико-уремический синдром в) беременность

Тяжесть анемии вариабельна. В мазке периферической крови обнаруживаются фрагментация эритроцитов и ретикулоци-тоз. Налицо признаки внутрисосудистого гемолиза, у больного может развиваться дефицит железа и фолиевой кислоты [Santinga et al., 1976]. Если анемия не беспокоит пациента и стабильна, то лечение можно ограничить приемом препаратов железа и фолиевой кислоты. Если же анемия прогрессирует и наблюдаются сердечно-сосудистые осложнения, необходимо прибегнуть к оперативному вмешательству.

Мнкроангиопатическая гемолитическая анемия обычно связана с отложением фибрина в мелких сосудах [ Ви11 et al., 1968; Rubenberg et al., 1968], тяжелой системной гипертен-зией или сосудистым спазмом [Venkatachalam et al., 1968]. В этих условиях фрагментация эритроцитов происходит в процессе их прохождения под давлением сквозь сеть фибрина, а также при непосредственном поражении сосуда. При воспалении, нарушениях структуры и пролиферации эндотелия фрагментация эритроцитов происходит тогда, когда мощный поток артериальной крови проходит мимо эритроцитов, прилипших к поврежденному эндотелию [Brain, 1972]. В таком случае диагноз ставят также на основании обнаружения шизоцитов и признаков внут-рисосудистого гемолиза. Однако анемия у таких больных обычно не является основной проблемой, и лечение состоит главным образом в воздействии на основное заболевание.

У людей пожилого возраста микроангиопатическая гемолитическая анемия, вероятно, чаще всего наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови. Последнее состояние может развиваться вторично при сепсисе [Rosner, Rubenberg, 1969], злокачественных новообразованиях [Antman. et al., 1979], тепловом ударе [Stefanini, Spicer, 1971], вшивании тромбированных сосудистых трансплантатов [Myers, Hill, 1979],. молниеносной пурпуре [Hollingsworth, Mohler, 1968], а также при иммунном повреждении мелких сосудов [Brain, 1970].

Шпороклеточная анемия при болезнях печени

Шпоровидные клетки, или акантоциты, могут возникать при тяжелом поражении паренхимы печени. Шпоровидная клетка— это плотный сжавшийся эритроцит с несколькими неравномерно-расположенными на его поверхности шпоровидными отростками. Число таких отростков меньше, чем у «шиловидных» клеток, наблюдаемых при уремии, и, кроме того, отростки варьируются по длине и ширине [Kayden, Bessis, 1970]. При заболеваниях печени появление шпоровидных клеток обусловлено увеличением содержания холестерина и соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах эритроцитов [Cooper et al., 1969]. Гемолиз, по-видимому, является результатом захвата измененных клеток макрофагами.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия ( ПНГ) — редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга [Dacie, 1963, 1968]. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20—40 лет, но может встречаться и у пожилых [Dacie,

1967; Dacie, Lewis, 1972].

Предполагается, что ПНГ возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента [Rosse, 1972, 1973, 1980]. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам [Hinz et al., 1956].

Клиническое течение очень вариабельно — от мягкого доброкачественного до тяжелого агрессивного [Dacie, 1967; Dacie, Lewis, 1972]. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобину-рия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой [Dacie, Lewis, 1972]. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомега-лия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание [Rosse, 1980], часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции [Peytermann et al.,

1972].

ПНГ часто сопровождает апластическую анемию [Gardner, Blum, 1967], предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления ПНГ [Rosse, 1980].

Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения [Rosse, 1980]. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитар-ных гипохромных эритроцитов [Rosse, Gutterman, 1970]. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия [Lewis, Dacie, 1965]. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидерину-рия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов [Clark et al., 1981], Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен [Dacie, 1967].

ПНГ должен быть заподозрен у любого больного гемолитической анемией неясной этиологии при наличии дефицита железа, комбинированного дефицита железа и фолиевой кислоты, панцитопении, спленомегалии и эпизодического тромбообразо-вания. С целью диагностики используют тест Хэма [Ham, 1939J и сахарозный тест [Hartmann et al., 1970]. Эти тесты служат для определения резистентности эритроцитов к небольшим дозам комплемента.

Лечение симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Если возникает необходимость в переливании крови, то следует использовать эритроциты, отмытые в изотоническом растворе хлорида натрия [Dacie, 1948], или еще лучше замороженные эритроциты, которые перед введением размораживают и отмывают от глицерина [Gockerman, Brouillard, 1977J; такие предосторожности необходимы потому, что свежая донорская плазма может усиливать гемолиз. Препараты железа обычно переносятся хорошо, однако иногда они могут ускорять гемолиз [Hartmann et al., 1966]. Препараты железа, назначаемые после переливания крови, подавляют эритропоэз

[Hartmann, Kolhouse, 1972]. Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах

[Firken et al., 1968]; полезным может оказаться применение андрогенов [Rosse, 1980]. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина [Crosby, 1953]. Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

Приобретенные гемолитические анемии, обусловленные действием инфекционных, химических или физических факторов || Оглавление || Наследственные гемологические заболевания

1